Los tumores de mal pronóstico y sus debilidades

La identificación y estudio sistemático de los mecanismos de respuesta al estrés celular de las células cancerosas podrían ser utilizados para el desarrollo de terapias mejor adaptadas.
La identificación y estudio sistemático de los mecanismos de respuesta al estrés celular de las células cancerosas podrían ser utilizados para el desarrollo de terapias mejor adaptadas.

La identificación, la caracterización y el estudio sistemático de los mecanismos de respuesta al estrés celular de las células cancerosas podrían ser utilizados para el desarrollo de terapias mejor adaptadas en el combate contra los cánceres de mal pronóstico.

El cáncer es la principal causa de muerte en el mundo: en el año 2020 se atribuyeron a esta enfermedad casi 10 millones de defunciones, es decir, casi una de cada seis de las que se registraron. Los tipos de cáncer más comunes son los de mama, pulmón, colon y recto y próstata, pero los más graves son el de páncreas y el glioblastoma.

Hay que tener en cuenta que 85% de los pacientes con cáncer de mama o de colon y recto se curan con los tratamientos disponibles, pero casi ninguno de los pacientes que padecen los tumores de peor pronóstico. Entonces de esto se desprende que ciertos tumores disponen de propiedades biológicas que le dan grandes ventajas a la hora de progresar y propagarse o incluso de defenderse de los agentes quimioterapéuticos utilizados para su tratamiento. La identificación, la caracterización y el estudio de esos mecanismos podría ser la etapa inicial para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para controlar los cánceres de mal pronóstico y aprovechar para desarrollar terapias mejor adaptadas a cada uno de ellos.

Pero, ¿cuáles son, dónde se pueden buscar y cómo se pueden aprovechar esos mecanismos para tratar esos tumores?

Un tumor se forma por células que se reproducen de manera descontrolada, pero eso no alcanza para que un tumor progrese y crezca. Las células tumorales tienen ventajas biológicas, que van adquiriendo con el tiempo, que les permiten desarrollarse a medida que el tumor avanza. Las condiciones en las que un tumor debe crecer son en general muy desfavorables y con muchas carencias, obligando a las células tumorales a adaptarse, ya que si no lo logran morirán indefectiblemente. Para adaptarse a esas circunstancias hostiles, las células cancerosas responden activando mecanismos conocidos como la “respuesta al estrés celular”, que nada tiene que ver con el estrés de orden psicológico que puede padecer un individuo. ¿Pero cómo se activa este estrés? Existen dos vías principales, por un lado, esta respuesta al estrés se activa en contra de la transformación oncogénica (es decir el efecto que provocan las mutaciones de los genes iniciadores de la transformación cancerosa), que se conoce como el “estrés oncogénico”; y, por otro lado, en respuesta a la reducción progresiva del acceso a los nutrientes y el oxígeno (dos factores esenciales para la vida de las células tumorales) transportados por la sangre, conocido como el “estrés metabólico”. Por lo tanto, y como consecuencia de ambos tipos de estímulos, se induce una muy fuerte respuesta al estrés en las células cancerosas que le permitirán sobrellevar esa situación, sobrevivir, multiplicarse y permitir que el tumor progrese. Si esos mecanismos de respuesta al estrés, que son fundamentales para las células tumorales como se ha dicho más arriba, pueden ser identificados, su inactivación debiera frenar la adaptación de las células cancerosas y, por lo tanto, se podría detener la progresión de los tumores.

Prueba sobre desarrollo del tumor humano implantado en el ratón sin tratamiento y luego ausencia del desarrollo del tumor humano implantado en el ratón en repuesta al tratamiento con ZZW-115
Prueba sobre desarrollo del tumor humano implantado en el ratón sin tratamiento y luego ausencia del desarrollo del tumor humano implantado en el ratón en repuesta al tratamiento con ZZW-115

Hace 25 años en nuestro laboratorio se inició un estudio sistemático, y a gran escala, con el objetivo de identificar todos los genes activados en el cáncer de páncreas en respuesta a los diversos estreses y es de esta manera que logramos identificar varias decenas de mecanismos con probabilidades de participar en la adaptación de las células cancerosas. La etapa siguiente fue estudiar metódicamente, uno a uno, todos estos genes de estrés y logramos seleccionar el gen NUPR1, que mostró una activación rápida, fuerte y persistente en respuesta al estrés celular, y pudimos concluir que la inactivación de NUPR1 podría ser un buen candidato para el tratamiento del cáncer de páncreas. Una vez definido este gen como un candidato promisorio, pasamos a los ensayos preclínicos, sobre modelos animales de laboratorio de cáncer pancreático. Fue así que, como prueba de concepto, en el año 2011, inactivamos el gen NUPR1 en células de cáncer de páncreas a través de una técnica genética y, como esperábamos, pudimos demostrar que el desarrollo de los tumores estaba completamente bloqueado en ausencia de la actividad del gen NUPR1. Por lo tanto, la inactivación de la función del gen NUPR1 parecía ser una buena estrategia para tratar el cáncer de páncreas. Sin embargo, el problema es que la inactivación genética, que es una excelente técnica de estudio en el laboratorio, aún no es aplicable como parte del arsenal terapéutico en los pacientes. Es por lo que decidimos combinar esfuerzos con colegas de laboratorios de cinco países (Francia, España, Italia, Estados Unidos y China), con especialidades distintas y complementarias, para desarrollar un compuesto químico dirigido contra el gen NUPR1 que pudiera convertirse en un nuevo medicamento contra el cáncer. Es así como hallamos el compuesto ZZW-115, que es un potente inhibidor de la actividad de NUPR1, y pudimos demostrar que tiene un potente efecto antitumoral en diversos modelos animales que reproducen el cáncer de páncreas humano. Para nuestra sorpresa, las células cancerosas de origen no pancreático, como las derivadas de melanoma, cánceres de colon, hígado, pulmón, vejiga, osteosarcoma, leucemia y linfoma, cáncer de mama y glioblastoma, también son sensibles al tratamiento con ZZW-115 haciendo aún mayor su interés clínico. Actualmente este compuesto está siendo mejorado en su estructura para convertirlo en un medicamento.

El mensaje para retener es que las células cancerosas también tienen debilidades y si uno logra ponerlas en evidencia, pueden ser aprovechadas para el desarrollo de tratamientos más eficaces, principalmente para el tratamiento de los tumores de peor pronóstico. La inactivación del gen NUPR1, pero probablemente la de otros genes activados en respuesta al estrés, que quedan por estudiar, podría ser una excelente estrategia para desarrollar productos químicos para tratar, al menos, el cáncer de páncreas, pero probablemente otros cánceres también. Los inhibidores de NUPR1 están siendo evaluados para una futura aplicación clínica para el tratamiento del cáncer de páncreas.

Tratamientos personalizados

Juan Iovanna destaca que uno de los principales aportes de la lucha contra el cáncer de páncreas, es que ahora se estudia la gran heterogeneidad de la enfermedad y que, como consecuencia, va a permitir que cada paciente pueda ser tratado de manera personalizada: “Cada tipo de tumor parece tener propiedades que los caracterizan y, cada célula tumoral, dependencias indispensables para su sobrevida, las cuales pueden ser estudiadas para su tratamiento”, sostiene el médico.

*El autor es subdirector Centro de Investigación de Cancerología, Marsella (Francia) - Médico argentino, bonaerense, radicado y premiado en Francia por sus estudios contra el cáncer de páncreas.

Producción y edición: Miguel Títiro - mtitiro@losandes.com.ar

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