En una nota reciente de este medio, con la doctora Silvia Sookoian, explicamos que el síndrome metabólico (SMet) está relacionado con diversos trastornos metabólicos, uno de los cuales es la resistencia a la acción de la insulina (RI) en diferentes tejidos del paciente. La RI se considera el enlace principal entre todos los trastornos clínicos agrupados en el SMet, como diabetes tipo-2 (DT2), colesterol elevado, obesidad central, hipertensión arterial y enfermedad grasa del hígado de etiología metabólica (Masld). El SMet tiene dos características significativas: su prevalencia mundial y su fuerte correlación con enfermedades cardiovasculares. La RI es el resultado de una interacción entre los genes y el medio ambiente. Los factores ambientales, como disminución de la actividad física, aumento de la disponibilidad de nutrientes y una sobrealimentación o malnutrición, desempeñan un papel importante en el desarrollo de trastornos metabólicos asociados con la RI. Los mecanismos que regulan esta interacción pueden ser epigenéticos, que se producen al cambiar la estructura de los genes sin alterar su secuencia.
La fisiopatología de la RI es crucial para comprender la programación metabólica del feto en desarrollo durante el embarazo y la transmisión de ciertas características de los padres, principalmente de la madre a la progenie. El deterioro del crecimiento intrauterino está directamente relacionado con las alteraciones metabólicas y los trastornos cardiovasculares en los adultos, impactando la salud pública.
Hambruna prenatal
La postulación de factores epigenéticos (metilación del ADN) producto del entorno prenatal parte de personas afectadas por una hambruna durante la gestación, como la de Holanda a finales de la Segunda Guerra Mundial. Los investigadores descubrieron que las personas afectadas por esta hambruna prenatal tenían alteraciones en el gen que codifica para un factor de crecimiento similar a la insulina (IGF2). Para investigar más a fondo las relaciones entre la falta de ingesta calórica prenatal y la metilación del ADN, se estudiaron familias examinando su estado de metilación en 15 genes candidatos relacionados con enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Se descubrieron que seis de dichos genes mostraron diferencias significativas en la metilación del ADN después de la exposición durante la hambruna periconceptional. El concepto de programación metabólica también se muestra en la relación entre el peso al nacer y las enfermedades crónicas. La epidemiología sobre la relación entre el crecimiento fetal anormal y enfermedades adultas ha sido replicada en todo el mundo. Esto sugiere que existe una inducción de marcas epigenéticas capaces de reprogramar la maquinaria metabólica de la descendencia y demuestra la importancia de la nutrición en el útero.
En 2009, se examinamos el estado de metilación de ciertos genes maestros del metabolismo, en el cordón umbilical de recién nacidos entre los extremos de crecimiento anormales del feto, recién nacidos pequeños (SGA) o grandes (LGA). Estos genes controlan tanto el número de copias del ADN de las mitocondrias como la función mitocondrial.
“Efecto parental”
La evidencia que muestra el entorno materno altera el crecimiento del feto también sugiere el concepto de “efecto parental”, que se define como el efecto sobre las características de la descendencia determinadas por la base genética de los padres o el medio ambiente compartido. De hecho, se puede predecir el peso del recién nacido a partir del peso al nacer de sus hermanos mayores Las vías biológicas en fetos SGA y LGA durante la reprogramación fetal en el entorno uterino podrían ser diferentes. Los procesos bioquímicos difieren significativamente entre los asociados con el crecimiento fetal en la desnutrición o lo opuesto, por ejemplo, una dieta alta en grasas durante el embarazo. El hígado desempeña un papel significativo en la programación metabólica fetal, potencialmente explicando la fuerte correlación entre la gravedad de las enfermedades del hígado graso y la aterosclerosis.
Es muy probable que la restricción del crecimiento intrauterino esté relacionada con cambios persistentes en la estructura y la función de los tejidos, regulados principalmente por factores de crecimiento. Por el contrario, un entorno favorable a la obesidad materna está asociado con una mayor probabilidad de reprogramar el metabolismo fetal, esclerosis múltiple, resistencia a la insulina y DT2. Así, el fenotipo ahorrativo sugiere que los cambios en el metabolismo de la insulina y la glucosa se producen como resultado de las adaptaciones del feto a la mala nutrición en el útero. En cambio, en la sobre o malnutrición materna, la programación metabólica fetal tiene una impronta cerebral (hipotálamo) modificando genes regulados por la leptina (una hormona liberada por el tejido adiposo), controlando el balance energético y el apetito. Estos son importantes determinantes de la susceptibilidad genética a la esteatosis hepática, la regulación de la función mitocondrial hepática, el riesgo cardiovascular y el SMet. Utilizando modelos animales, nuestro grupo demostró que una alimentación materna rica en grasas durante la preñez se asocia con un efecto de programación en la abundancia del producto del gen Ppargc1a en el hígado y predispone a la descendencia a desarrollar RI y rasgos relacionados con SMet cuando son expuestas a una agresión metabólica después del parto. Otras resultados notables en la búsqueda de programación de hígado incluyen el gen Clock, el principal regulador del ritmo circadiano del metabolismo celular y conexiones entre la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y la hipertensión, la obesidad y el control del peso corporal tanto en roedores como en humanos.
En conclusión, las marcas epigenéticas son potencialmente reversibles y modificables por intervención médica. El cuidado de la madre en la etapa periconcepcional y embarazo son medidas preventivas fundamentales para disminuir la carga de enfermedad de las futuras generaciones.
*El autor es doctor en Bioquímica. Además es director del Centro de Investigación Traslacional en Salud (Cenitres), Universidad Maimonides. Jefe del Departamento de Genética y Biología Molecular de Enfermedades Complejas.
Producción y edición: Miguel Títiro - mtitiro@losandes.com.ar
