La inmunoterapia contra la gripe H1N1. Una propuesta de Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca para mitigar la gripe en los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas.
Infecciones respiratorias por H1N1: desafío y justificación para encarar nuevas terapias
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En el caso de personas con enfermedades respiratorias crónicas, la eliminación de la gripe se ve dificultada, por lo que complementar la terapéutica con anticuerpos específicos mejoraría su calidad de vida, reduciendo la duración de la enfermedad y la severidad de la misma.
Las infecciones del tracto respiratorio se mantienen como una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel global. En Argentina, la gripe H1N1 es el virus estacional prevalente y representa una amenaza persistente para la salud pública a pesar de los esfuerzos de vacunación. La gravedad del problema se evidencia en las cifras: en lo que va de 2025, el 99,4% de los pacientes hospitalizados con sintomatología respiratoria severa en nuestro país han sido diagnosticados con este virus.
La infección con gripe H1N1 resulta particularmente riesgosa para personas con vulnerabilidad respiratoria, en quienes puede progresar infectando el tracto respiratorio inferior, generando cuadros respiratorios severos que requieren la hospitalización, ocasionalmente soporte ventilatorio y, que podría en última instancia, desencadenar la muerte (Figura 1).
Diagrama del sistema respiratorio y la especialización celular. El tracto respiratorio superior se defiende con células ciliadas (lila) y caliciformes (azul) que eliminan el moco. En el tracto respiratorio inferior, los ionocitos (naranja) regulan el moco, y las células club (azul) degradan toxinas. En los alvéolos, los neumocitos tipo I facilitan la captación del oxígeno (O2), y los neumocitos tipo II producen surfactante, que reduce la tensión superficial y facilita la captación del O2.
La vacunación es la estrategia profiláctica más recomendada (inmunización activa), ya que implica la estimulación del organismo para que produzca sus propios anticuerpos protectores. Sin embargo, su eficacia declina con la edad. A partir de los 65 años, la calidad de la respuesta inmune comienza a disminuir, lo que, sumado a la reducción de la elasticidad de los pulmones que dificulta la expectoración, incrementa el riesgo de desarrollar cuadros respiratorios severos (Figura 2).
Ante esta limitación, la inmunización pasiva emerge como una estrategia terapéutica complementaria. Consiste en la administración directa de sueros inmunes o anticuerpos producidos por la industria farmacéutica. Esta aproximación ha demostrado ser efectiva en diversas afecciones, desde la administración de la gammaglobulina antirrábica hasta el uso de anticuerpos monoclonales durante la pandemia de Covid-19, logrando reducir significativamente la mortalidad y los requisitos de ventilación mecánica en pacientes hospitalizados (Figura 2). No obstante, los anticuerpos monoclonales industriales suelen administrarse por vía intravenosa, y pueden implicar costos muy elevados debido a la dosis de anticuerpo requerida.
Inmunidad activa vs. pasiva contra la gripe H1N1. La inmunidad activa es duradera. Se genera por infección o vacuna, activando linfocitos B y T, y produciendo células plasmáticas que secretan anticuerpos (Ig) específicos. La inmunidad pasiva es transitoria. Consiste en administrar anticuerpos listos (industriales) mediante inyección o nebulización para ayudar al sistema inmune a eliminar el virus.
El desafío radica, por lo tanto, en desarrollar terapias opcionales, de acción rápida y que reduzcan la probabilidad de hospitalización. La vía respiratoria surge como la opción preferida para el tratamiento de enfermedades respiratorias, dado que es accesible por medio de la nebulización. Esta vía no solo ofrece una alta eficacia local, sino que no requiere personal especializado para su administración.
La justificación económica y logística es sólida: se ha demostrado que la administración intranasal de anticuerpos para infecciones respiratorias requiere dosis 100 veces menores que las aplicadas por inyección, lo que abarata y simplifica significativamente el tratamiento. De este modo, la administración local de anticuerpos específicos permite el acceso directo al tracto respiratorio, frenando de manera oportuna el avance de la infección gripal hacia el tracto respiratorio inferior y mejorando directamente la calidad de vida del paciente.
La piel constituye la línea de defensa física más extensa del organismo. Al igual que los epitelios especializados que recubren los sistemas respiratorio, digestivo y genitourinario, actúa como componente clave de interacción con el medio externo. Estos recubrimientos internos se denominan mucosas por estar bañados en mucosidad. La mucosa respiratoria, por ejemplo, ofrece una interfase lubricante y protectora que atrapa partículas y patógenos en el moco (compuesto por agua, sales y mucinas), para luego expulsarlos mediante el movimiento ciliar.
De manera destacable, la composición y el pH de estas mucosas crean un microambiente que no solo promueve la colonización de una microbiota beneficiosa, sino que también permite el ingreso y la interacción con patógenos (Figura 1).
Las situaciones de estrés como la deshidratación, la falta de sueño reparador, los cambios bruscos de temperatura, la falta de nutrientes y vitaminas, pueden alterar el balance del medio interno. La disminución de la cantidad calidad del moco puede permitir la entrada de patógenos que estén asociados a la mucosa, dando comienzo a la infección.
Una de las armas más importantes para la protección contra la gripe son los anticuerpos, las inmunoglobulinas. Estos son producidos por células inmunes llamadas linfocitos B, que junto a una variedad de células del sistema inmune forman la población de células blancas de la sangre. La respuesta inmune se activa para producir anticuerpos y células especializadas activas y de memoria, en dos ocasiones centrales: cada vez que nos infectamos que nos vacunamos. Y, gracias a las células de memoria, en cada encuentro con el virus, la respuesta inmune mejora su calidad (Figura 2).
Los NANOanticuerpos son moléculas recombinantes derivadas de anticuerpos de cadena pesada obtenidos de llamas vacunadas. Su creciente relevancia se debe a su seguridad para los humanos y a sus propiedades únicas: un tamaño diez veces menor que los anticuerpos convencionales, gran flexibilidad y alta solubilidad. Estas características los convierten en una herramienta atractiva para la industria farmacéutica, por su simple producción (Figura 3). Actualmente, terapias basadas en nanoanticuerpos, como Caplacizumab y Envafolimab, ya se usan en pacientes y cuentan con la aprobación de la FDA y la EMA.
Comparación estructural de anticuerpos. Las inmunoglobulinas más abundantes del suero (Ig) humanas pesan 150 kDa. Las llamas poseen Ig y además poseen anticuerpos de cadena pesada (AcCP) de 96 kDa; su dominio de reconocimiento al virus es el dominio VHH. Biotecnológicamente, se aísla este dominio VHH para producir un nanoanticuerpo funcional de tan solo 15 kDa de tamaño, 10 veces menos que la Ig. UNIDADES: 1 Dalton, unidad de masa que describe 1/12 porción de un átomo neutro. kDa, kilo Dalton = 1000 Daltons.
Nuestro grupo, en colaboración con IncuINTA, ha desarrollado y patentado nanoanticuerpos específicos contra la gripe H1N1, demostrando su capacidad para prevenir la infección viral en ratones tras su administración intranasal. Ensayos de nebulización usando un respirador artificial mostraron resultados alentadores, confirmando que las moléculas conservan su funcionalidad y pueden depositarse eficazmente en bronquiolos y alveolos pulmonares. Nuestra próxima meta es nebulizar ratones infectados con nuestros nanoanticuerpos, para analizar los parámetros preclínicos del tratamiento.
*La autora es investigadora adjunta del Conicet. Coordina el Grupo de Biotecnología Viral del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca (Inibibb), Conicet-UNS). Dirige las actividades de las coautoras de esta nota, licenciada Luana Homann, beca doctoral Conicet, y Lucía Selhamer, beca Manuel Belgrano de Estímulo a la Investigación.
Producción y edición: Miguel Títiro - [email protected]
