Investigadores detectaron que un pequeño cambio en una enzima las hace resistentes a los tratamientos y dejan una puerta abierta para reformular los fármacos.
Avance científico del Conicet: investigadores descubren cómo una mínima modificación en una enzima bacteriana las hace resistentes a los antibióticos. La enzima PER-14 conteniendo una molécula del inhibidor avibactam: un sólo cambio en su estructura (en magenta) afecta la eficacia de un tratamiento antimicrobiano. Foto: Conicet.
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Un equipo internacional de investigadores, con participación del Conicet de Argentina, acaba de descubrir algo de altísimo valor para una seria amenaza para la salud de las personas: la resistencia antimicrobiana. El riesgo al respecto es tal que a nivel internacional se alerta que en poco más de dos décadas las bacterias resistentes serán una de las principales responsables de los fallecimientos en el mundo.
Se trata de la capacidad que adquieren algunas bacterias de burlar los antibióticos con que pueden tratarse y con esto dejar indefensos a la ciencia y los pacientes frente a las infecciones.
Lo que descubrió el equipo es cómo una mínima modificación en una enzima de resistencia a antibióticos puede reducir considerablemente la eficacia de determinadas combinaciones de antibióticos e inhibidores utilizados contra bacterias patógenas. Esta información abre la puerta para reformular tratamientos y ganarle territorio a la problemática.
Las infecciones causadas por bacterias farmacorresistentes ya causan al menos 700 mil muertes al año en todo el mundo. El ritmo con el cual aparecen cepas resistentes a antibióticos predice que en 2050 volverán a ser la principal causa de muerte a nivel mundial, por encima del cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. La resistencia antimicrobiana (RAM) es la capacidad que desarrollan los microorganismos -bacterias, virus, hongos y parásitos- para resistir los efectos de los medicamentos antimicrobianos. Esto implica que los tratamientos que antes eran efectivos se vuelven ineficaces, dificultando o haciendo imposible tratar las enfermedades.
La resistencia antimicrobiana preocupa porque están en riesgo muchas vidas, incrementa los costos médicos, prolonga las internaciones hospitalarias y aumenta la mortalidad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) sostiene que “la resistencia a los antibióticos es hoy una de las mayores amenazas para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo”. Se estima que, de no tomar las medidas necesarias, para el año 2050 las muertes llegarían a 10 millones anuales.
“Se calcula que para 2050 van a morir más personas por bacterias que no se pueden tratar que por el mismo cáncer”, aseguró a Los Andes en una nota la doctora María Luisa Ávila, presidenta de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica y jefa del Servicio en el Hospital Nacional de Niños Carlos Sáenz Herrera de San José, Costa Rica.
Desde la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (Anmat) remarcan el impacto directo: “Disponer de antibióticos menos eficaces generará que las enfermedades infecciosas, los trasplantes de órganos, la quimioterapia y las cirugías se vuelvan más peligrosas y atenten contra la vida de las personas”.
Esta aceleración ocurre por el abuso y mal uso de antibióticos por parte de la población, incluyendo médicos, farmacéuticos y el sector agropecuario. La automedicación, por falta de conciencia o información, es el problema central. Es habitual el consumo de antibióticos ante cuadros virales, donde no tienen efecto. “Los antibióticos tratan bacterias, pero la mayor parte de las infecciones ambulatorias comunes tales como la faringitis, otitis y sinusitis, son causadas por virus. En estos casos los antibióticos no solamente no contribuyen a la curación sino que además alteran la flora normal”, recalcan desde la Anmat.
En este crítico contexto, un estudio internacional liderado por especialistas del Conicet y colegas de Estados Unidos aporta información clave para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y abre caminos hacia terapias más efectivas.
El hallazgo fue publicado en la prestigiosa revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy de la Sociedad Americana de Microbiología (ASM),
El uso extendido de antibióticos incrementa la “presión de selección” que favorece la supervivencia y multiplicación de bacterias patógenas de importancia clínica. Estas presentan modificaciones en genes que dictan la producción de mecanismos de resistencia más especializados. Algunos de estos genes son responsables de la producción de unas enzimas (proteínas) llamadas β-lactamasas, que operan como un ‘sistema de defensa’ capaz de destruir o inactivar antibióticos de uso muy frecuente, como las penicilinas y las cefalosporinas.
“Nuestro trabajo se focalizó en estudiar un mecanismo que algunas bacterias utilizan para defenderse de los antibióticos. En particular, analizamos una β-lactamasa, llamada PER-14, y descubrimos que un pequeño cambio en uno solo de sus aminoácidos con respecto a otra llamada PER-2, prevalente en ciertas bacterias en Argentina, hace que dos de los inhibidores de β-lactamasas más modernos que se usan en la clínica, avibactam y relebactam, sean mucho menos efectivos para bloquear esta enzima”, explicó Pablo Power, líder del estudio e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular (IBaViM), con sede en la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA. Agregó que observaron que PER-14 conserva su capacidad para inactivar diferentes antibióticos.
A raíz de estos resultados y de la identificación de que la única diferencia entre PER-14 y PER-2 es producto de una única sustitución en los genes que las codifican, los autores plantean la hipótesis de que PER-14 podría haber evolucionado a partir de PER-2, cuya descripción se hizo décadas antes y se la detecta en cepas de muchas bacterias patógenas.
Melina García Alonso, becaria estímulo UBA en el IBaViM, explica que ese pequeño cambio fue suficiente para reducir de manera muy marcada la eficacia de dos inhibidores modernos: “Este resultado muestra cómo una modificación muy pequeña en una enzima puede ser suficiente para que las bacterias que la producen tengan una ventaja frente a determinadas combinaciones terapéuticas”.
En un informe de vigilancia global INFORM (2012-2017), publicado en 2021 en Journal of Global Antimicrobial Resistance, PER-14 fue detectada en Argentina en un aislamiento de Raoultella ornithinolytica, una bacteria que pertenece al grupo de los Enterobacterales, donde también se encuentran bacterias de gran importancia clínica como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. Sin embargo, las enzimas de la familia PER no se encuentran exclusivamente en ellos: también pueden estar presentes en Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, que causan infecciones hospitalarias complejas.
“Estas bacterias pueden causar infecciones urinarias, respiratorias, de heridas o del torrente sanguíneo, especialmente en personas hospitalizadas o con otros problemas de salud. Pueden transmitirse por contacto, por ejemplo, a través de las manos, superficies o dispositivos contaminados. En otros casos, bacterias que forman parte de la microbiota intestinal pueden causar una infección si alcanzan otras partes del organismo”, explica Melina Ruggiero, primera autora del trabajo e investigadora del CONICET en el IBaViM.
El equipo logró caracterizar PER-14 a nivel molecular y bioquímico mediante enfoques complementarios: ensayos in vitro, simulaciones computacionales y espectrometría de masas. “Lo interesante es que pudimos observar el mismo fenómeno desde distintos niveles: en la bacteria, en la enzima PER-14 aislada y mediante modelos computacionales de su estructura. Eso nos permitió comprender que no sólo existía resistencia a los inhibidores, sino también por qué ocurría”, agrega Power. Asimismo, el equipo comprobó que PER-14 mantiene la capacidad de actuar sobre cefiderocol, un antibiótico relativamente nuevo aún no disponible en Argentina reservado para bacterias multirresistentes.
“La información de nuestra investigación puede servir como base para diseñar nuevos inhibidores capaces de superar esos mecanismos de resistencia. También puede ayudar a decidir qué combinación de antibióticos e inhibidores podría seguir siendo útil frente a determinadas bacterias que produzcan la enzima PER-14”, señala Power, también director del IBaViM. Y concluye: “Además, tiene valor para la vigilancia de la resistencia antimicrobiana. Si sabemos qué cambios genéticos pueden generar resistencia, podemos buscarlos específicamente en bacterias aisladas de pacientes y detectar tempranamente su aparición o su diseminación”.
Los próximos pasos de los investigadores apuntan a profundizar el estudio de cómo evolucionan las β-lactamasas y qué cambios estructurales les permiten escapar de los inhibidores sin perder su capacidad de inactivar antibióticos.
Además de Power, Ruggiero y García Alonso, del trabajo participaron Salvador I. Drusin y Diego M. Moreno (IQUIR, CONICET-UNR); Gabriel Gutkind, José Di Conza, Roque Figueroa-Espinosa e Ivan Jackson Briceño Muñoz (IBaViM); y Robert A. Bonomo, referente internacional del Case VA CARES, del Centro Médico Louis Stokes Cleveland VA y de la Universidad Case Western Reserve (EE. UU.).
